胆谈癌的发病率正在飞腾，预后仍然欠安。个性化医疗的发展是为胆谈癌患者提议疗养决策的要津问题。全外显子测序发现肝内胆管癌中约 15% 存在IDH1突变，15% 存在FGFR2交融。其他患者现在不稳妥接管靶向疗养的要求。本文说明 1 例接管转念性胆管癌疗养的患者，其对哺乳动物雷帕霉素靶卵白（mTOR）靶向药物产生了不测搪塞。全外显子测序发现了TSC1和ARID1A突变。再哄骗用mTOR阻止剂得回了雷同的扫尾，确认了这些靶向药物在疾病畛域中的主要作用。这些扫尾提醒胆谈癌中存在mTOR致癌成瘾表象。本文扫尾维持对肝癌患者进行外显子测序的原谅kaiyun体育，以及识别具有进击疗养意思的可靶向突变的后劲。

背 景

胆谈癌（BTC）是仅次于肝细胞癌（HCC）的第二大原发性肝癌。这些胆谈癌患者的预后仍然欠安，中位活命期不及 12 个月。根治性切除是唯独潜在的调感性战略。关于不成切除、晚期或转念性疾病患者，以吉西他滨聚会顺铂为基础的化疗一直被视为圭臬疗养，直至TOPAZ-1磨练强调了度伐利尤单抗聚会化疗的意思。不管是在危机身分如故分子变调方面，胆谈癌齐是一种异质性疾病。可靶向基因变异维持了基于靶向疗养的新战略的发展。IDH1突变和FGFR2交融/重排是具有有用靶向疗养的常见变异。新兴把柄提议假定，即PI3K/AKT/mTOR信号通路促进胆谈癌的发生和化疗耐药。然而，能否靶向作用哺乳动物雷帕霉素靶卵白（mTOR）相干基因变异尚未得到认证。尽管在胆管癌中发现了多种失调的通路及潜在的致癌驱启航分，但于今尚未确认存在致癌成瘾通路。本文说明 1 例接管mTOR靶向药物疗养的转念性胆管癌患者出现不测搪塞。基于全外显子测序发现TSC1和ARID1A突变，这些扫尾提醒胆谈癌中存在mTOR致癌成瘾表象。

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病 例

患者男，白东谈主，69 岁，患有糖尿病，无乙醇或香烟摄入史，被会诊为无黄疸型胆汁淤积。盘算推算机断层扫描披露门静脉高压伴腹水，同期伴有一个渊博肿瘤浸润右肝及淋趋承转念，无远端病变（图1a）。由于经皮穿刺活检无明确会诊意思，遂行手术活检。病理说明确认存在等分化腺癌。免疫组化披露EMA和CK7阳性抒发，CK5/6、CK20、糖卵白、肝细胞、嗜铬粒卵白、突触素、GATA3、TTF1及P63阴性抒发，其免疫组化表型稳妥胆管癌特征。值得扎眼的是，对非肿瘤肝组织的组织学评估未发现潜在肝硬化。

▲图1 肿瘤对mTOR阻止剂的反馈

该患者被纳入一项II期临床磨练，该磨练评估在圭臬一线化疗（吉西他滨聚会顺铂）基础上添加雷莫芦单抗或好意思瑞替尼（merestinib，梅沙替尼，好意思沙替尼）的疗效。患者被赶紧分派知友意思瑞替尼组（逐日 80 mg），好意思瑞替尼是一种口服激酶阻止剂，起始开发用于靶向MET激酶，但也可能通过阻止MNK1和MNK2侵略mTOR激活。疗养运行后 2 个月，根据RECIST v1.1评估肿瘤为疾病牢固。然而，不雅察到显赫肿瘤坏死，所有强化病灶消散，根据校正RECIST圭臬（mRECIST）达到透彻缓解（图1b）。疗养运行 5 个月后，根据RECIST圭臬评估肿瘤仍牢固，且不雅察到病灶内钙化以及腹水消散（图1c）。所有这些评估均确认了疗养有用性，遂运行仅使用好意思瑞替尼的保管疗养。保管疗养 3 个月后，患者左眼眼光着落，稳妥急性非动脉炎性前部缺血性视精神病变。该严重不良事件与疗养相干，故停用好意思瑞替尼。总体而言，疗养捏续时候为 7.0 个月，无进展活命期（PFS）为 23.0 个月。

随后，通过EXOMA2 II期接洽（NCT04614480）对肿瘤进行外显子测序。说明了些许可靶向体细胞突变：TSC1（c.2041G>T；变异品貌[VAF]：33%）、TSC2（c.5209C>A；VAF：19%）、ARID1A（c.2282delA；VAF：27%）和ARID2（c.2416C>T；VAF：26%）。疾病进展时（图1d），鉴于基因检测维持mTOR通路激活，患者接管了mTOR阻止剂依维莫司（逐日 10 mg）疗养。依维莫司运行疗养后 3 个月，根据RECIST圭臬评估肿瘤为疾病牢固，强化进度裁减，根据mRECIST达到部分缓解（图1e）。依维莫司给药捏续 9.3 个月，直至疾病进展，技巧无放手性毒性。终末，患者接管了另外两线化疗：FOLFIRI决策（5-氟尿嘧啶聚会伊立替康）以及随后的吉西他滨再挑战，其PFS分离为 11.8 个月和 23.5 个月。

讨 论

在本病例中，化疗和好意思瑞替尼疗养激发的非常肿瘤搪塞促使对肿瘤基因变调进行探索，并随后携带了疗养聘用。基因检测发现四个具有高变异品貌（VAF）的体细胞变异：TSC1、TSC2、ARID1A和ARID2。TSC1和TSC2是结节性硬化症中发生突变的抑癌基因。这些基因在胆谈癌（BTC）中约 1% 的病例中发生变调，平庸具有互斥性，双重变调似乎极为荒僻。TSC1 c.2041是一种致病性错义突变。TSC2 c.5209 C>A是一种错义突变，导致1737位脯氨酸调理为苏氨酸。该基因变异此前未被模式，现在以为其意思不解。错义突变和截短突变是TSC1和TSC2的主要基因变异。此外，这些变异似乎颓唐于胆谈癌中的经典变异（IDH1和FGFR2）（图2a）。TSC1变异主要与肝内胆管癌相干，而TSC2变异在胆囊癌中更为常见（图2b）。TSC1/TSC2卵白复合物是mTOR复合物1（mTORC1）的负调控因子。mTOR卵白调控细胞增殖、存活和代谢。mTOR卵白由两种功能不同的复合物构成：mTORC1和mTORC2。mTORC1的激活通过S6K和4E-BP1的磷酸化终了。S6K调控S6核糖体卵白和eIF4B（真核翻译肇端因子4B），后者参与翻译肇端复合物的造成。磷酸化后，4E-BP1失活，导致其与eIF4E解离，eIF4E随后被MNK1和MNK2磷酸化，触发有丝分裂原卵白的mRNA翻译肇端。mTORC1的调控与PI3K/AKT通路相干。实质上，AKT被大大齐助长因子通过PI3K激活，然后径直磷酸化TSC1/TSC2复合物，导致mTORC1激活。mTORC2磷酸化AKT，促进其透彻激活。

▲图2 胆管癌中的mTOR基因变异

ARID1A和ARID2是编码SWI/SNF染色质重塑复合物亚基的基因。这些分子参与表不雅遗传调控，畛域DNA对转录因子的可及性。DNA测序披露，ARID1A（富含AT互相作用域卵白1A）在胆管癌中频频发生无益突变。ARID1A还参与调理助长因子-β信号通路的调控，并可在小鼠模子中指令胆管癌前病变和胆管癌的发生。ARID1A失活的另一恶果是PI3K的非常激活，后者磷酸化AKT并指令mTOR通途经度激活。既往接洽标明，ARID1A功能丧失可导致PI3K/AKT依赖性，并可能加多对PI3K/AKT通路阻止剂的明锐性。ARID1A突变（c.2282delA）此前也未被模式，其位于第7外显子肇端处，导致洞开阅读框移位，可能变调ARID1A卵白序列。

胆管癌中存在多种分子变调，触及致癌基因和抑癌基因。这些基因变异主要通过MAPK激活或p53阻止参与PI3K/AKT/mTOR通路。生理景色下，p53激活PTEN和TSC2，从而对mTOR通路进行负调控。此外，在胆管癌基因抒发接洽中，S6核糖体卵白激酶和eIF4E（主要为mTOR通路的卑劣介质）被上调。这些分子特征提醒mTOR通路可能在胆管癌的发生发展中起中枢作用。总之，这些基因变异参与PI3K/AKT/mTOR通路，这对胆管癌中mTOR基因变异的相干性提议了疑问。

本病例披露，患者使用好意思瑞替尼疗养后得回了较长的无进展活命期，并根据校正实体瘤疗效评价圭臬（mRECIST）达到透彻缓解。值得扎眼的是，在评估接管靶向疗养的肝癌患者的肿瘤搪塞时，mRECIST似乎比RECIST v1.1圭臬更精准。由于存在TSC1和ARID1A基因变调，接洽东谈主员测度好意思瑞替尼可能通过侵略mTOR激活而阻止胆管癌的发展。事实上，好意思瑞替尼对包括MNK1和MNK2在内的多种激酶受体具有活性。MNK（MAPK互相作用卵白）对mTORC1功能至关进击，可促进其与牢固剂TELO2归拢，并促进底物归拢。此外，好意思瑞替尼可阻止MNK1和MNK2指令的eIF4E磷酸化。因此，TSC1突变和ARID1A失活可能导致mTORC1过度激活，而好意思瑞替尼对MNK的阻止可阻断这依然过。

真理的是，再次使用mTOR阻止剂得回了雷同的扫尾，这维持了这些靶向药物在疾病畛域中的主要作用。依维莫司是一种雷帕霉素雷同物，是一种极端的mTOR变构阻止剂。事实上，依维莫司与细胞内卵白归拢造成复合物，侵略mTOR与mTORC1中Raptor的归拢，从而阻止mTORC1信号传导。这种mTORC1阻止作用可解说依维莫司在该例存在TSC1和ARID1A变调的患者中的疗效。所取得的临床扫尾维持胆管癌中存在mTOR致癌成瘾表象。

既往已有捎带TSC1缺失或TSC2失活的肝细胞癌患者接管依维莫司疗养并得回雷同扫尾的报谈。TSC2基因变调在原发性肝癌中的发生率高达 10%。最近，一项针对 20 例阿替利珠单抗聚会贝伐珠单抗疗养失败后肝细胞癌患者的接洽报谈了TSC2的双等位基因失活，患者接管依维莫司疗养后达到透彻缓解，维持致癌成瘾表象的存在。除本例以外，这一临床扫尾提醒应将mTOR通路分析纳入肝癌患者的诊疗中。

据接洽东谈主员所知，本接洽初次报谈了具有此类分子特征并阐述出mTOR致癌成瘾的胆管癌病例。mTOR阻止剂所取得的显赫临床疗效提醒，在肝癌的临床战略中研究全外显子测序和mTOR阻止可能具有潜在价值。

参考文件：

Daugan C, Boidot R, Ghiringhelli Fkaiyun体育, Borg C, Vienot A. Targeting mTOR signaling for the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma with TSC1/ARID1A mutations: a case report with an unexpected response. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2024;16. doi:10.1177/17588359241271793

发布于：江苏省